N6-甲基腺苷（m6A）作为广为人知的腺苷修饰体，近年来被发现具有新的表观遗传功能，据报道参与多种肝脏疾病的发生发展。甲基转移酶和去甲基酶（分别被称为“写手”和“擦除剂”）在维持m6A修饰平衡中发挥着关键作用。在肝脏疾病研究领域，这些酶的功能备受关注，为揭示分子致病机制提供了新视角。写手蛋白通过与辅助因子协同作用，在RNA上安装m6A修饰；而以Fto和Alkbh5为代表的擦除剂蛋白，则通过不同机制去除修饰。在肝脏疾病中，这两种酶并非简单对立，而是协同作用影响疾病进程。本综述聚焦于甲基转移酶和去甲基酶在各类肝脏疾病中的作用机制，旨在深化对m6A修饰功能的理解，并推动相关研究与治疗策略的发展。

图1.sheme图

上图为西西智研制作

自20世纪50年代假尿苷作为首个化学修饰核苷的里程碑式发现以来，近年来RNA修饰生物学研究因内部mRNA修饰（尤其是N6-甲基腺苷，简称m6A）的普遍性和功能重要性被重新关注。随着高灵敏度、高通量测序技术在全转录组测序中的突破，N6-甲基腺嘌呤修饰已在从原核生物到人类的多种生物体中被系统记录。在众多修饰类型中，m6A凭借其显著的丰度和作为关键转录后调控因子的地位脱颖而出。这种修饰在mRNA、tRNA、rRNA、环状RNA、miRNA及长链非编码RNA等多种RNA类型中均发挥着重要的调控作用。m6A表观转录组的调控机制由“写入”、“擦除”和“读取”三元组在时空上的协同作用所主导。在Mettl甲基转移酶家族中，由Mettl3、Mettl14和Mettl16组成的催化三联体作为“写入”复合体，与“擦除”复合体协同作用，共同构建可逆修饰图谱。这些关键组分对m6A修饰的形成具有重要作用。

图2.m6A修饰的可逆性及其在mRNA上的分子功能。该修饰由包含Mettl3、Mettl14、Mettl16、Wtap、Virma、Rbm15/15b、Cbll1、Kiaa1429和Zc3h13的writer复合体催化形成，而Fto和Alkbh5等去甲基酶则负责将其清除。通过甲基化酶与去甲基酶的动态平衡调节，实现了m6A修饰的可逆调控

甲基转移酶复合体包含以下组分：Mettl3通过与S-腺苷甲硫氨酸（SAM）相互作用实现甲基转移，并与Mettl14形成异源二聚体以提升催化效率并促进底物结合；Mettl16参与特定RNA修饰；Wilms肿瘤1-关联蛋白（Wtap）协助Mettl3/Mettl14的定位与催化作用；RNA结合基序蛋白Rbm15和Rbm15b将复合体募集至特定RNA位点；Casitas B淋巴细胞系转化序列样蛋白1（Cbll1，又称E3泛素-蛋白连接酶Hakai）维持修饰的稳定性；类病毒m6A甲基转移酶相关蛋白（Virma，又称Kiaa1429）指导区域特异性甲基化，含锌指CCCH型结构域的13号蛋白（Zc3h13，又称Flacc）维持相关复合体的核定位。

在各类消色差蛋白中，脂肪质量与肥胖相关蛋白（Fto）和AlkB同源蛋白5（Alkbh5）展现出独特特征。作为首个被发现的去甲基酶，Fto在细胞核与细胞质中表现出不同的底物偏好性，通过氧化反应去除甲基基团。Alkbh5作为内源性去甲基酶，主要介导特定转录本3‘非翻译区（UTR）的去甲基化过程。

图3.m6A修饰蛋白在NAFLD中的双重调控机制。在NAFLD中，Mettl3通过稳定Ddit4 mRNA激活mTOR通路并增强Tgf-β1 mRNA表达来促进疾病进展，进而驱动肝纤维化；而Mettl14则通过增加Kat3b介导的Nlrp3表达加速NAFLD进程。相反，Mettl3通过调控Cd36和Ccl2抑制肝脏脂质代谢，Rbm15通过破坏Rnf5 mRNA稳定性减轻氧化应激，Fto则通过抑制Srebf1介导的脂质合成来延缓NAFLD进展

m6A修饰对基因表达的影响需要阅读蛋白的参与，尤其是胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白（Igf2bp）和YTH结构域家族成员。这些阅读蛋白通过与其他分子相互作用，解读m6A修饰携带的信息，从而调控mRNA的代谢过程，如剪接、核输出、转位和稳定性。关键在于，当m6A甲基转移酶与去甲基化酶之间的动态平衡被打破时，会导致阅读蛋白失调，进而引发疾病发生。这一机制级联反应已通过以下研究得到验证：Mettl14介导的m6A甲基化与Alkbh5依赖的去甲基化对Tgf-β1 mRNA的拮抗作用，形成了动态调控开关，分别控制肝星状细胞活化和促纤维化信号传导。酒精性肝炎中，Mettl3介导的m6A高甲基化与Fto缺陷导致的Il-17r mRNA去甲基化失衡，驱动其病理过表达并加剧炎症反应。

图4.Fto在NAFLD中的临床意义。通过采集健康个体和NAFLD患者的血液样本，测量关键临床参数（ALT>65 U/L、C反应蛋白（CRP）>10 mg/L、甘油三酯（TG）>5.2 mmol/L），并整合GWAS数据，本研究结合肝活检定量评估NAFLD患者肝脏脂肪（qHF>5%），随后分析肝脏组织中Fto剪接模式，以阐明其对NAFLD发展和进展的影响。

鉴于m6A修饰在肝脏疾病中的关键作用，我们团队系统研究了相关蛋白质。本文揭示了m6A识别蛋白如何调控基因表达与疾病进程，阐明了m6A在肝脏病理生理中的重要作用，并发现Wtap蛋白介导circDcbld2的m6A修饰并与Igf2bp2相互作用，揭示了肝纤维化的关键机制。然而，关于m6A甲基转移酶和去甲基化酶在肝脏疾病中动态调控机制的系统性综述仍明显不足。

图5.肝脏纤维化中m6A修饰的“书写者”与“擦除者”机制解析。m6A修饰的“书写者”（Mettl14/Mettl3/Wtap）通过使Lats2蛋白不稳定来激活Yap驱动的肝星状细胞（HSC）活化，同时稳定Enpp1蛋白以增强Hilpda介导的氧化应激，从而促进纤维化进程。而Alkbh5蛋白在肝脏纤维化中具有双重调控功能：一方面通过上调Drp1蛋白表达促进线粒体分裂和氧化应激，另一方面通过使Nova2蛋白不稳定抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路，同时稳定Ptch1蛋白阻断Gli1活化，从而全面调控HSC活化过程。

本综述系统梳理了m6A修饰模式在急性肝损伤（ALI）、病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝（NAFLD）、肝纤维化（HF）及肝细胞癌（HCC）等主要肝病领域的最新研究进展，旨在通过揭示作用机制开发靶向治疗策略，从而改善临床疗效。

图6.m6A修饰蛋白在HCC中的双重作用机制解析。甲基转移酶方面：Mettl3通过促进Scap mRNA翻译激活胆固醇合成，从而推动肿瘤生长；Wtap通过调控Ets1 mRNA来影响P27蛋白，进而促进HCC肿瘤形成；Virma则通过降解Rnd3 mRNA来驱动细胞迁移与侵袭。去甲基转移酶方面：Fto通过Cebpa mRNA翻译生成Cxcl5，为HCC细胞增殖提供支持；Alkbh5不仅降解Lypd1 mRNA以增强迁移能力，还能通过Map3k8 mRNA激活肿瘤相关巨噬细胞（TAM），借助Jnk/Erk信号通路和升高的Il10/Tgf-β水平，进一步加剧细胞迁移与侵袭。这些研究结果共同揭示了m6A修饰如何影响HCC发展及肿瘤微环境的形成。

图10.不同分子量PLGA在(a)雷帕霉素、(b)利多卡因中的暴露与包封位点模型

该研究系统剖析了 N⁶- 甲基腺苷（m⁶A）修饰关键酶 —— 甲基转移酶（“写入酶”，如 METTL3/METTL14 复合物）与去甲基化酶（“擦除酶”，如 FTO、ALKBH5）在肝脏疾病发生发展中的动态调控机制及治疗应用前景。首先梳理了 m⁶A 修饰在肝脏生理稳态中的作用：甲基转移酶通过调控肝细胞代谢相关基因（如糖脂代谢通路基因）的 m⁶A 修饰，维持肝脏物质代谢平衡；去甲基化酶则通过去除特定基因 m⁶A 标记，调控肝细胞增殖与分化。而在非酒精性脂肪肝（NAFLD）、肝纤维化、肝癌等疾病状态下，两类酶的表达与活性发生异常重构 —— 如 NAFLD 中 METTL3 表达下调导致脂质代谢基因 m⁶A 修饰减少、转录失控，肝纤维化中 ALKBH5 高表达促进肝星状细胞活化相关基因的 mRNA 稳定性提升。文章进一步阐述了靶向 m⁶A 修饰酶的治疗潜力，通过动物实验与细胞模型验证：抑制 FTO 可降低肝癌细胞增殖能力，过表达 METTL14 能缓解肝纤维化进程；同时指出当前靶向策略面临的特异性不足、组织穿透性差等挑战，并提出基于纳米载体的酶抑制剂精准递送、CRISPR 介导的酶基因编辑等优化方向。该研究为肝脏疾病的分子机制解析与靶向治疗研发提供了重要理论依据。

本文内容来自期刊International Journal of Biological Sciences 。2025; 21(14): 6252-6269，以Unveiling the dynamics and therapeutic potential of m6A methyltransferases and demethylases in liver diseases为题的文章。原文链接：

doi: 10.7150/ijbs.120058

成都西西智研文化传媒有限公司是一个实力雄厚的科研可视化公司，深耕科研可视化领域多年，绘图作品在Nature, Science, Cell, JACS, Angew, EES等不同领域的顶级刊物发表。凭借专业实力已为超2000家国内外科研课题组提供服务，累计完成10000余幅高质量科研图片设计，以精湛的专业能力收获95%的客户推荐率。截至目前，经我们设计的作品已有30+次登上Nature系列期刊封面。尤为值得一提的是，我们的科研可视化服务项目连续入选2022、2023年度"中国科学十大进展"，并获得央视新闻CCTV-13专题报道，以硬核实力助力科研成果绽放光彩。

西西智研作品已见刊于多个顶级期刊，其中Nature正刊及其子刊系列作品见刊数量在国内科研可视化公司中名列前茅

科研绘图行业领军品牌，专注科研成果可视化领域10+年，国内领先的科学可视化整体解决方案提供商

随着视频期刊的发展壮大，越来越多的科研人员注意到了动画的巨大表现优势，CNS、NASA等也都选择将自己的重要成果用视频动画的方式传播出去，在项目申请、成果答辩、同行交流等诸多场景展示领域十分重要！目前为止，西西智研已为央视、国家自然基金委、诸多高校及企业、设计制作几十部科研动画，为其科研成果锦上添花。

有科研绘图需要，可扫上方二维码联系我们

论文插图封面设计，科学动画，作图排版与图文美化，医学插画，摘要图

西西智研，让科研绘图更专业、更简单