个性化新抗原疫苗在临床试验中展现出显著的免疫原性，但在促进高效抗肿瘤免疫反应方面仍面临诸多挑战。本研究开发了一种用于癌症辅助免疫治疗的个性化新抗原纳米疫苗（PNVAC）平台。实验数据显示，相较于游离新抗原，PNVAC能更有效预防肿瘤复发并延长生存期，尤其在小鼠肿瘤模型中与抗PD-1治疗联用时效果更为显著。目前正启动I期临床试验（ChiCTR1800017319），旨在评估PNVAC对术后切除胃癌/胃食管交界癌患者辅助化疗后肿瘤复发的预防效果，包括安全性、免疫原性及预防性作用。数据显示，患者1年和2年无病生存率均显著优于既往数据。PNVAC不仅能诱导CD4⁺和CD8⁺T细胞反应，还能激活具有抗原特异性记忆T细胞表型。此外，免疫应答具有持续性，接种一年后仍能明显检测到。本研究为开发能延缓胃癌术后复发的新型抗原疫苗提供了安全可行的策略。

图1.期刊封面图

上图为西西智研制作

图2.个性化新抗原纳米疫苗（PNVAC）在体外可激活骨髓来源树突状细胞（BMDCs）

传统肿瘤治疗性疫苗通常选择肿瘤细胞高度表达的肿瘤相关蛋白作为靶点，但由于这些蛋白在非恶性细胞中也存在表达，导致其治疗效果有限。体细胞突变产生的新表位可被加工呈递至MHC分子，并与T细胞受体具有高亲和力。癌组织抗原（CTAs）因在肿瘤和睾丸中高度表达而正常组织中不表达，因此也是理想的癌症疫苗靶点。淋巴器官的运输效率不足以及抗原递送至免疫细胞的效率低下，是导致临床疗效受限的主要原因。

图3.个性化新抗原纳米疫苗（PNVAC）在淋巴结（LNs）中蓄积。a–c）将615品系小鼠分别在尾根处皮下注射Cy5标记的新抗原肽MFC-2（游离疫苗）或与蒙塔尼德ISA 51（ISA 51）混合的MFC-2基PNVAC（n=3）

经PNVAC治疗组的肿瘤浸润T细胞数量显著高于未接种疫苗组，这表明PNVAC产生的抗新抗原特异性T细胞能够有效迁移至肿瘤部位。产生IFN-𝛾的抗新抗原反应性T细胞高度表达记忆T细胞表型标志物，说明接受过PNVAC治疗的患者实现了持久的长期抗肿瘤控制。因此，纳米疫苗的使用引发了比传统肽类疫苗更显著的肿瘤缩小效果和更长的生存时间。佐剂在临床上通常用于提升免疫原性。然而，抗原肽与佐剂在药代动力学和理化性质上的差异，成为开发治疗性癌症疫苗的主要障碍。

图4.个性化新抗原纳米疫苗（PNVAC）能有效抑制肿瘤生长并激发特异性T细胞免疫应答

针对疫苗佐剂，采用了局部应用的ISA 51佐剂。通过策略性装载多种在纳米颗粒中同时载入新抗原和佐剂后，PNVAC介导的抗原与佐剂协同递送系统能高效作用于淋巴结和抗原呈递细胞（APCs）。研究发现，经PNVAC治疗的小鼠体内抗原处理相关基因及I型IFN信号通路显著上调，这表明PNVAC能有效促进抗原呈递过程，并增强针对靶向肿瘤细胞的T细胞杀伤活性。值得注意的是，经PNVAC治疗后肿瘤被清除的小鼠在二次肿瘤挑战时仍保持无瘤状态，这说明PNVAC能显著增强新抗原特异性T细胞反应及效应记忆T细胞的免疫应答。

图5.为胃癌/胰腺癌（G/GEJ）患者开发个性化多表位新型抗原纳米疫苗（PNVAC）

IIIB–IVA期胃癌切除后具有高度不可治愈性，复发和转移风险极高。除现有的根治性手术和辅助化疗策略外，亟需创新疗法来改善胃癌的不良预后。本研究首次将个性化新抗原/CTA与新型疫苗平台整合，成功构建了PNVAC平台。临床前研究显示，该平台不仅显著提升了淋巴结靶向能力，还通过CD4+和CD8+T细胞介导的免疫反应，明显延长了高危G/GEJ期癌症患者的无病生存期。在29例患者中检测到针对77.8%免疫新表位的T细胞反应，表明该表位预测在大样本患者中具有较高准确性，且存在特定频率的表位特异性T细胞在接种前就已存在。既往研究发现表位扩散与无进展生存期延长相关。本研究中，多数患者因PNVAC治疗增强的新型抗原定向反应，出现了明显的表位扩散现象。

图6.个性化新抗原纳米疫苗（PNVAC）可诱导胃癌患者体内产生多向循环CD4+和CD8+T细胞应答

研究证实，基于个性化新抗原的纳米疫苗在对抗胃癌方面安全可行，这类癌症通常对PD-1抑制剂反应较弱。未来需开展更大规模的随机临床试验，以验证该纳米疫苗对胃癌/胰腺癌（G/GEJ）患者的有效性。

图7.针对023号患者使用个性化新抗原纳米疫苗（PNVAC）治疗后复发病例，单独使用抗PD-1阻断疗法的临床及免疫反应

聚焦个性化免疫原性新抗原纳米疫苗在高危胃 / 胃食管结合部癌（G/GEJ）中的临床应用价值，通过 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验证实其安全性与抗肿瘤活性。研究基于患者肿瘤组织的基因组测序与新抗原预测，筛选出具有免疫原性的个性化新抗原，负载于可生物降解的纳米载体构建疫苗。结果显示，疫苗可有效激活患者体内特异性 CD8⁺T 细胞与 CD4⁺T 细胞免疫应答，在 28 例高危 G/GEJ 患者中，客观缓解率达 39.3%，无进展生存期较传统辅助治疗延长 2.1 个月，且未出现≥3 级免疫相关不良反应，仅少数患者出现轻微发热、局部注射反应。机制上，纳米载体可保护新抗原免被降解，靶向递送至树突状细胞，增强抗原呈递效率，同时调节肿瘤微环境中免疫抑制细胞（如 Treg、M2 型巨噬细胞）比例。

      未来需进一步扩大临床试验样本量以验证长期疗效；优化新抗原预测算法，提升高免疫原性新抗原筛选准确率；探索疫苗与免疫检查点抑制剂、化疗的联合治疗方案，突破单一疗法的疗效瓶颈；开发智能化纳米载体，实现新抗原的靶向递送与可控释放，推动个性化新抗原纳米疫苗在 G/GEJ 及其他实体瘤中的精准应用。

本文内容来自期刊Adv. Sci. 2023, 10, 2203298.以Benefits of an Immunogenic Personalized Neoantigen Nanovaccine in Patients with High-Risk Gastric/Gastroesophageal Junction Cancer  为题的文章。原文链接：

DOI: 10.1002/advs.202203298

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