溶酶体是癌症治疗和降低药物耐药性的有前景靶点。然而，溶酶体靶向治疗的短时治疗时间和低效率限制了其在溶酶体靶向抗癌药物中的应用。本研究提出了一种粘性绷带式方法，并合成了新型溶酶体靶向药物——长效溶酶体靶向抗癌药物（LLAD）。该药物含有可共价结合的SLC38A9靶向基团和碱性成分，既能延长溶酶体内SLC38A9的抑制作用，又能使溶酶体碱化。在短期低剂量处理HeLa细胞（第0代）时，使用LLAD可快速使溶酶体碱化，且在第15代仍可检测到溶酶体中的药物。LLAD通过长期溶酶体损伤诱导HeLa细胞凋亡，在体内实验中表现出优于顺铂的长期抗癌效果。总体而言，本研究为开发长效溶酶体靶向抗癌药物开辟了新途径，有助于克服癌细胞的耐药性，同时为癌症治疗提供了候选药物LLAD。

图1.针对长期作用的溶酶体损伤设计抗癌药物的示意图

由西西智研制作

为了开发一种具有长期活性和溶酶体损伤的抗癌药物，提出了一种名为“粘性绷带策略”的新方法，包括一个靶向SLC38A9的共价结合基团和一个碱性成分，以延长滞留时间并碱化溶酶体。利用这种方法，设计了一种抗癌药物，并将其命名为长期溶酶体靶向抗癌药物（LLAD）。并证实LLAD延长了溶酶体内的滞留时间并碱化了溶酶体。它还通过长期溶酶体损伤诱导了HeLa细胞的线粒体凋亡。

图2. LLAD的设计与表征

图3.长效作用于溶酶体，并通过溶酶体内的LLAD实现溶酶体碱化

图4.LLAD长期滞留引起溶酶体损伤

图5.LLAD通过持续的溶酶体损伤对HeLa细胞表现出强效抗癌活性

图6.LLAD在体内实验中展现出显著的长期抗癌效果

在本研究中，提出了一种“粘性绷带式策略”，并成功合成了荧光小分子溶酶体靶向药物LLAD。该药物通过溶酶体摄取特异性聚集于溶酶体，并与SLC38A9及碱性环境共价结合。抗增殖实验表明，HeLa细胞对LLAD的敏感性高于其他细胞系。分子对接分析、分子动力学模拟、SPR、CETSA及Western blot分析结果证实LLAD靶向SLC38A9，而共聚焦荧光显微成像显示其在溶酶体中长期滞留。进一步研究发现，LLAD可诱导HeLa细胞持续性溶酶体损伤和凋亡，并抑制其侵袭和迁移能力。体内实验中，LLAD以剂量依赖性方式表现出显著抗肿瘤活性。即使在等效剂量下，LLAD也优于顺铂等阳性对照，展现出更优的疗效和更持久的活性。这些发现证实LLAD是一种兼具体外和体内抗癌效果的高性能溶酶体靶向药物。

值得注意的是，还证实LLAD是一种小分子抗癌药物，能在溶酶体中长期滞留。与其他药物相比，LLAD表现出前所未有的保留效果，在单次治疗后于HeLa细胞中持续15个细胞传代。此外，LLAD被表征为一种溶酶体靶向药物，可诱导HeLa细胞中长期溶酶体损伤和凋亡。这种在溶酶体中的延长作用不仅增强了其抗癌效果，还表明其具有克服药物耐药性的潜力。使用该化合物在体外和体内研究了其抗癌能力。所有结果均表明，它作为抗癌剂在HeLa细胞中具有优异的疗效。体外实验中，LLAD诱导了长期的溶酶体损伤和细胞凋亡。HeLa细胞，并抑制了它们的迁移和侵袭能力。在体内实验中，LLAD不仅以剂量依赖的方式表现出其作为抗癌药物的优异性能，还显著延长了抗肿瘤效果。

从更宏观的角度来看，开发新型靶向溶酶体药物的设计策略，可能为该领域带来全新视角。这种创新方法不仅能延长药物在肿瘤组织中的存留时间，还能显著提升药物疗效和耐药性。此外，LLAD技术在癌症治疗中的广泛应用潜力巨大，有望加速靶向细胞器药物的研发进程。

综上所述，提出了一种粘性绷带式策略，用于设计长期靶向溶酶体的抗癌小分子药物，该药物含有与SLC38A9共价结合的靶向结构。半胱氨酸和碱性成分。采用这种方法，合成了LLAD，一种荧光溶酶体靶向药物，可在HeLa细胞中诱导持续的溶酶体损伤和凋亡。LLAD在体内表现出剂量依赖性的肿瘤生长抑制和持久活性，使其成为抗癌治疗的有前景的候选药物。该研究为开发针对癌症的溶酶体靶向药物和克服药物耐药性铺平了道路。它还加速了识别细胞器靶向药物及其在抗癌治疗中的应用过程。

本文内容来自期刊Acta Pharmaceutica Sinica B。以A small-molecule anti-cancer drug for longacting lysosomal damage为题的文章。原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.09.005

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