术后疼痛是外科手术后常见的问题。虽然外周神经阻滞是术后疼痛管理的有效策略，但局部麻醉药虽能提供强效镇痛且全身副作用极小，却因半衰期短、清除快而受限。本研究开发了一种可提供长效局部麻醉的可注射微球/水凝胶（MS/Gel）复合材料。该复合材料由聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）微球通过静电喷雾法与布比卡因（Bup）和塞来昔布（Cel）共载，再整合至由泊洛沙姆407（P407）和透明质酸（HA）组成的热敏性凝胶基质中。MS/Gel复合材料表现出优异的注射性、均匀的微球分布及双相缓释特性，显著降低突释现象。体外评估表明药物释放时间可延长至10天以上。此外，在大鼠坐骨神经阻滞模型中，MS/Gel可显著延长机械痛阈和热痛阈长达48小时。生物相容性评估证实其具有良好的细胞相容性、可生物降解性、无神经毒性且仅引发轻微可逆性炎症反应。总体而言，MS/Gel复合材料为术后疼痛管理提供了有前景的策略，可作为安全有效的长效局部麻醉缓释系统。

图1 期刊封面图

上图由西西智研制作

有效的术后疼痛控制仍是临床亟待解决的问题，尤其考虑到布比卡因（Bup）等传统局部麻醉药（LAs）的局限性——其作用时间短且可能引发全身性副作用。本研究成功开发了一种可注射的双药微球/水凝胶（MS/Gel）复合系统，通过布比卡因与选择性COX-2抑制剂塞来昔布（Cel）的协同作用，实现长效局部镇痛。该双相制剂将载药 PLGA 微球整合至由泊洛沙姆407（P407）和透明质酸（HA）组成的热敏水凝胶基质中，为解决传统LAs的药代动力学局限提供了新思路。MS/Gel复合系统的研发核心在于双屏障释放策略： PLGA 微球作为药物缓释的主要储库，而外围水凝胶则形成二级扩散屏障以抑制突释现象。该结构有效延长了药物释放曲线，体外数据证实布比卡因与塞来昔布的缓释效果可持续超过10天。相较于单相系统，这一性能显著提升，与先进递送平台报道的序贯药物释放概念相一致。MS/Gel系统对布比卡因表现出零级释放特性，这可能是由于水凝胶基质对扩散的限制作用及微球的渐进性侵蚀所致。具体而言，在体内环境中，MS/Gel系统首先会经历凝胶基质的降解过程。泊洛沙姆被氧化分解为亲水性小分子酸和醛类物质，而人体内天然存在的透明质酸则通过内源性透明质酸酶进行降解。这两种物质最终都会代谢为无毒产物。随后， PLGA 微球会降解为乳酸和乙醇酸，这些物质通过正常代谢途径排出体外。因此，最终降解产物均具有生物相容性，证实了该系统的安全性。

图2.布比卡因-塞来昔布微球/水凝胶（MS/Gel）缓释系统的制备示意图。通过静电喷雾法将布比卡因（Bup）和塞来昔布（Cel）共包封于 PLGA 微球（MSs）中，随后将MSs嵌入热敏性水凝胶基质中形成MS/Gel复合材料

多模式镇痛效应。布比卡因通过直接阻断钠通道抑制神经传导，而Cel则抑制局部前列腺素介导的炎症反应——这是术后痛觉过敏的主要诱因。这种双药策略符合当前临床趋势，即倾向于采用减少阿片类药物用量的镇痛方案。与市售脂质体布比卡因47的直接对比进一步凸显了MS/Gel系统的临床潜力。在大鼠坐骨神经阻滞模型中，脂质体布比卡因的镇痛持续时间有限，机械痛阈在6小时内恢复至基线水平，与盐酸布比卡因相当，未能证明其具有有效的缓释效果。相比之下，MS/Gel制剂在机械痛测试中将镇痛时间延长至48小时，并在热痛模型中表现优于脂质体布比卡因。重要的是，组织学分析显示，尽管MS/Gel组在第7天诱导的炎症反应略强于脂质体布比卡因，但所有炎症体征均在第21天消退，证实了其生物相容性和组织反应的可逆性。这些发现共同表明，MS/Gel系统不仅提供更优的镇痛效果，还保持了可接受的安全性，提示其相较于市售脂质体布比卡因具有明显优势，具有潜在的临床转化价值。沈等人48开发了一种原位脂质凝胶系统（SA- ROPGMS），通过罗哌卡因与硬脂酸之间形成的疏水性离子对实现了多日镇痛效果。虽然这种基于脂质的离子配对策略能有效延长药物释放时间，但该研究的方法采用可生物降解聚合物微球来封装并保护亲水性和亲脂性药物。这不仅增强了药物稳定性，还最大限度地减少了突释现象。此外，MS/Gel平台的模块化结构允许共递送多种治疗药物，为个性化、多模式镇痛策略提供了灵活性。

图3. (a)Gel、Bup−Cel/Gel、MSs及MS/Gel的扫描电镜（SEM）图像。MS左上角插入的图像显示了MS结构的放大视图。(b)MSs的粒径统计结果。Bup、Cel、 PLGA 、Bup−Cel− PLGA PM（1:1:1，w/w/w）、Gel、Bup−Cel/Gel、MSs及MS/Gel的X射线衍射图谱(c)、傅里叶变换红外光谱（FT-IR）光谱(d)、差示扫描量热法（DSC）(e)和 TGA (f)曲线。

然而，该系统仍面临若干挑战及未来开发方向。尽管48小时镇痛窗口期标志着显著改进，但镇痛持续时间仍可进一步延长以实现超长效镇痛。 PLGA 固有的降解动力学特性，加之凝胶基质中潜在的药物扩散，可能是造成这一限制的原因。通过表面修饰、聚合物共混或引入疏水性离子配对剂等策略，可进一步增强药物滞留并延长镇痛效果。此外，可扩展性与生产可行性对临床转化至关重要。本文采用的静电喷雾技术虽能精确控制微球尺寸与载药量，但需针对工业化生产进行优化。相比之下，P407/HA水凝胶组分因制备简便且原位凝胶化特性，特别适用于注射器给药。最后，代谢过程中的生物变异性、酶活性及组织微环境差异可能影响不同患者群体中 PLGA 的降解及P407的凝胶行为。这些因素需通过大型动物模型与长期生物相容性研究进一步验证，以全面评估MS/Gel系统的临床转化潜力。

图4(a) 展示Gel及MS/Gel溶胶-凝胶转变与可注射性的照片。(b) Gel、Bup−Cel/Gel及MS/Gel的振荡应变幅值扫描曲线与(c)频率扫描曲线。（d−f）Gel(d)、Bup−Cel/Gel(e)及MS/Gel(f)的温度依赖性流变学分析，显示储存模量（G′）与损耗模量（G″）随温度升高而变化的曲线。

图5.体外细胞相容性

（a，b）HT22细胞(a)和PC12细胞(b)经材料浸出液处理48小时后的细胞存活率。（c，d）HT22细胞(c)和PC12细胞(d)经材料浸出液暴露48小时后的活/死染色图像（比例尺:200 μm）

图6.（a，b）体外药物释放曲线：Bup(a)与Cel(b)在游离药物、MS、Bup−Cel/Gel及MS/Gel中的释放情况。数据以均值±标准差表示，n=3。(c) SD大鼠注射后不同时间点MS与MS/Gel的体内荧光成像。(d) 注射部位荧光强度的半定量分析（λexc =740 nm， λem =790 nm）。数据以均值±标准差表示，**p<0.01，***p<0.001，n=3。(e) 大鼠坐骨神经阻滞模型示意图。(f) 机械性撤药阈值。(g) 采用Hargreaves试验测定的热敏感性。

图7.(a)注射后第7天和第21天获取的制剂残留物及周围坐骨神经与肌肉的代表性图像（黑色箭头指示神经，蓝色箭头指示材料）。(b)注射后第7天和第21天获取的坐骨神经及周围肌肉的代表性H&E染色切片，(c)TBO染色切片。N和M分别代表坐骨神经和肌肉。

图8.(a)注射后第7天和第21天获取的坐骨神经及周围肌肉代表性 TUNEL 染色切片。红色荧光标记凋亡细胞，蓝色荧光标记细胞核（比例尺：100 μm）。炎症因子的定性与半定量分析：(b)注射后第7天和第21天坐骨神经及周围肌肉中炎症因子的检测。红色荧光标记炎症因子，蓝色荧光标记细胞核（比例尺：100 μm）。IL- 1β (c)、IL-6(d)和 TNF - α (e)染色切片的荧光强度半定量分析。

为解决传统局部麻醉药作用时间短的局限性，本研究通过静电喷雾法制备了与布比卡因（Bup）和塞来昔布（Cel）共载的 PLGA 微球，并将其嵌入由P407和透明质酸（HA）组成的热敏凝胶基质中，形成可注射的MS/Gel复合材料。该微球呈现均匀形态，平均粒径为1.84±0.05 μm ，并在凝胶基质中均匀分布。体外和体内药物释放研究表明，MS/Gel复合材料具有持续释放药物的能力，体外释放时间可超过10天。在大鼠坐骨神经阻滞模型中，MS/Gel复合材料可显著延长机械性和热性伤害性阈值达48小时，证实其长效镇痛作用。此外，细胞相容性试验及体内生物降解与生物安全性评估表明，该制剂具有生物相容性、可生物降解性、无神经毒性，仅引发轻微可逆性炎症。总体而言，这些发现表明MS/Gel系统是局部麻醉药缓释递送的潜在候选方案，在长期临床疼痛管理中具有广阔应用前景。

本文内容来自期刊ACS Appl. Mater. Interfaces 2025, 17, 68910−68924，以Injectable Hierarchical Microsphere-Hydrogel System for the Sustained Release of Bupivacaine and Celecoxib in Long-Acting

Analgesia为题的文章。原文链接：

https://doi.org/10.1021/acsami.5c13130

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