在纳米医学领域，实现精准的肿瘤内蓄积与协同激活仍是重大挑战。光热疗法（PTT）虽能实现时空调控，但其疗效受限于PTT剂的异质分布及与其他治疗方式的协同效应不足。本研究开发的双激活纳米平台（IrOx-P）整合了外源光热刺激与肿瘤微环境（TME）响应性催化，实现协同化学动力学疗法（CDT）与铁死亡诱导的双重治疗效果。IrOx核心展现出强大的过氧化物酶和过氧化氢酶活性，通过Ir³⁺/Ir⁴⁺氧化还原循环实现谷胱甘肽耗竭、羟基自由基生成及氧气（O₂）产生。表面连接的P-选择素靶向肽可特异性结合活化血小板。经温和光热处理后，血管损伤引发血小板活化，促使IrOx-P在肿瘤部位二次富集并增强催化活性。这一级联效应不仅显著提升CDT/铁死亡治疗效果，还通过氧增强光声成像技术实现实时监测。该策略开创了自体纳米诊疗新范式，将光热疗法（PTT）的生物效应与催化纳米药物相结合，为精准癌症治疗提供了多功能解决方案。

图1.IrOx-P纳米粒子的集成设计与多模态治疗诊断机制(A)IrOx-P纳米颗粒的合成与功能化过程。IrOx纳米颗粒通过水解法制备，经PEG修饰后与PSN偶联形成IrOx-P。所得纳米颗粒展现出优异的光热特性、酶活性及肿瘤靶向能力。(B)光热辐照可诱导肿瘤部位血管内皮损伤，触发活化血小板募集。这些活化血小板高表达P-选择素，使其能特异性结合IrOx-P纳米颗粒表面的PSN。这种相互作用介导了辐照部位IrOx-P的二次富集，从而增强局部蓄积并提升治疗效果。(C)示意图展示了IrOx-P的双响应催化机制，实现化疗药物递送/铁死亡与光声成像的协同效应。(D)光刺激自富集、GPX4下调及H2O2激活光声成像的代表性图像

由西西智研制作

癌症治疗在实现肿瘤完全清除和预防复发方面仍面临重大挑战。虽然化疗、放疗等传统疗法显著提升了患者生存率，但其疗效常受限于全身毒性、药物分布不均及耐药性等问题。光热治疗（PTT）通过光敏剂将近红外（NIR）光转化为局部热能，已发展成为一种微创疗法，能够以高空间精度选择性消融肿瘤组织。该技术具有可控治疗深度、降低全身副作用、与其他治疗策略兼容等优势。然而，其长期疗效常受三大因素制约：肿瘤部位纳米颗粒积累不足、热能分布不均，以及残留肿瘤细胞存活引发复发的风险。这些局限性凸显了研发合理组合治疗方案的必要性，该方案需将光热疗法（PTT）与互补治疗手段相结合，从而实现肿瘤的时空协调、多机制联合根除，并同步进行诊断监测。

图2.IrOx-P的表征。(A)IrOx的透射电镜图像，（B、C）对应的元素Ir和O分布图。(D)不同浓度IrOx纳米颗粒的吸收光谱。(E)IrOx纳米颗粒的Ir 4f XPS谱，(F)IrOx纳米颗粒的O 1s XPS谱。(G)IrOx-P的透射电镜图像。(H)IrOx-P的红外光谱（FTIR）。1636 cm⁻¹和1538 cm⁻¹处的吸收峰分别对应酰胺I和酰胺II振动带，2928 cm⁻¹和2875 cm⁻¹处的峰对应CH伸缩振动，3265 cm⁻¹处的峰代表N-H伸缩振动。(I)不同功率密度下808 nm激光照射IrOx-P（50μg/mL）的光热升温曲线。(J)不同浓度IrOx-P（808 nm，0.5 W/cm²）的光热升温曲线。(K)IrOx-P纳米颗粒（50μg/mL）在5次开关循环（808 nm，1.5 W/cm²）中的光稳定性曲线。(L)通过紫外差示光谱（DTNB）检测IrOx-P对超顺磁性氧化铁（GSH）的消耗。IrOx纳米颗粒Ir 4f XPS谱在反应前(M)和反应后(N)。(O)通过紫外差示光谱（DTNB）检测激光照射下IrOx-P对GSH的消耗

图3.TME激活与PTT协同增强的·OH生成

      通过动力学测定和自由基分析系统地表征了IrOx-P的POD样活性。使用TMB氧化法对POD样活性进行定量，其中过氧化氢的催化转化生成了特征性的蓝色显色剂（λmax=652 nm）。如图3A所示，IrOx-P表现出pH依赖性活性，在酸性微环境中性能最佳。POD样活性随过氧化氢和IrOx-P浓度的增加而增强（图3B和C）。在pH 4.0时，IrOx-P的POD样催化活性遵循典型的米氏动力学，得出Km值为19.86 mM（图3D），这与最近报道的基于IrOx的纳米酶值一致。对于·OH检测，亚甲蓝（MB）降解测定（λmax=665 nm）显示在pH 5.5与pH 7.4相比反应速率提高了1.5倍（图3E，图S7A）。通过5,5-二甲基-1-吡咯啉N-氧化物（DMPO）捕获的电子自旋共振（ESR）光谱证实了·OH的生成，在IrOx-P/过氧化氢体系中显示出独特的1：2：2：1四重信号。

图4.细胞内光热疗法增强的铁死亡过程。(A)4T细胞经IrOx-P纳米颗粒处理后，经或未经光照射的GSH相对含量变化。(B)4T1细胞经IrOx-P纳米颗粒处理后，经或未经光照射的GPX4表达水平Western blot分析（n=3）。(C)4T1细胞经C11 BODIPY581/591染色的荧光图像。(D)不同处理条件下4T1细胞铁死亡诱导的透射电镜分析。4T细胞经IrOx-P纳米颗粒介导的光热疗法联合不同浓度GSH(E)、Fer-1(F)、DFOM(G)、Lip-1(H)、VE(I)和Z-VAD-FMK(J)处理后的相对细胞存活率

图5.体外与体内光热增强自富集实验

      为评估光照射后肿瘤内是否发生血管损伤，研究人员向德克萨斯红标记葡聚糖注射。免疫荧光染色结果显示，未照射的左侧肿瘤几乎未见葡聚糖渗出。相比之下，右侧肿瘤的IrOx-P和IrOx-S组均出现显著的葡聚糖渗漏，证实观察到的血管破坏源于光热效应而非纳米颗粒特异性作用（图5C）。对这些肿瘤切片进行CD31染色时发现，由于样本采集于照射30分钟后，此时CD31信号未见明显变化，这与结构血管改变需要较长时间才能显现的观点一致。

图6.体内治疗效果评估。(A)治疗方案与疗效评估示意图。(B)不同治疗组小鼠体重变化对比（n=5）。(C)不同治疗组肿瘤生长动态图像及量化分析（D、E）。不同治疗组肿瘤组织中VEGF、CD31(F)和VCAM-1(H)的代表性免疫荧光染色图像。(G)VEGF表达水平半定量分析；(I)VCAM-1表达水平半定量分析（n=3）。(J)不同治疗组GPX4免疫组化染色及DCFH-DA荧光染色结果

图7.体外和体内H2O2激活的光声成像

      过氧化氢暴露后快速荧光猝灭及其被N-乙酰半胱氨酸（NAC）清除所逆转的现象证实了H₂O₂触发的O₂生成（图7A）。这种H₂O₂响应性在4T1细胞中得以维持（图7B），表明TME响应性激活。直接观察显示，当IrOx-P与过氧化氢反应时，形成了显著的微泡，而单独使用过氧化氢或IrOx-P均未产生可见气泡。此外，添加·OH清除剂D-甘露醇并未影响气泡生成，表明气泡主要由O2组成，而非·OH介导反应产生的产物（图7C）。随后采用超声成像技术监测体内肿瘤内O2生成。在肿瘤内注射IrOx-P后，观察到超声信号的弥散增强，这与直接注射六氟化硫微泡产生的强烈局部信号不同，表明肿瘤中存在缓慢且持续的O₂生成过程（图7D和E）。

本文成功开发出一种光热级联氧化铱氧化物纳米酶，该酶对光照射和肿瘤微环境具有双重响应特性，可实现高效协同的光动力疗法/铁死亡疗法，并显著提升光声成像效果。该系统通过光热触发血小板介导的靶向作用，结合Ir³⁺/Ir⁴⁺氧化还原循环形成的自强化催化级联反应，有效规避了传统多组分组装结构的复杂性和低效性。这种双重响应机制能高效清除活性氧（GSH）并生成羟基自由基（·OH），最终导致谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活并引发致命性细胞凋亡（LPO）。除局部治疗效果外，活性氧爆发、GPX4抑制和致命性LPO的内在特性，结合光热疗法产生的局部高温效应，表明该系统具有通过铁死亡和热损伤通路诱导免疫细胞死亡（ICD）的强效潜力。这些机制被认为能促进树突状细胞活化和抗原呈递，从而重塑肿瘤免疫微环境并增强免疫细胞浸润。这些免疫学意义提示，未来需深入研究IrOx-P的免疫调节能力，特别是与免疫检查点抑制剂或癌症疫苗联用时，以推动其临床转化应用。

本文内容来自期刊Materials Today Bio. 第34卷 (2025) 文章编号为102230 ，以Self-enriching nanozyme with photothermal-cascade amplification for tumor microenvironment-responsive synergistic therapy and enhanced photoacoustic imaging为题的文章。原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2025.102230

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