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     化疗耐药是导致癌症相关死亡的首要原因。化疗如何通过抑制肿瘤微环境中细胞间的通讯来引发耐药性，其机制尚不明确。本研究发现，化疗可使免疫抑制性SDF1⁺内皮细胞微环境在卵巢癌和乳腺癌中逃避免疫监视。通过整合人类患者数据和小鼠模型，我们证实化疗选择性激活肿瘤内皮细胞（ECs）中的PARP1-SDF1轴。这种血管分泌因子SDF1会干扰CXCL10⁺巨噬细胞与CXCR3⁺CD8⁺T细胞之间的抗肿瘤相互作用，从而促进卵巢癌和乳腺癌的进展。蛋白质组学筛选揭示，内皮细胞中的PARP1通过PAR化修饰MLKL——一种关键的坏死性凋亡效应因子——上调血管分泌因子SDF1的表达。本研究发现肿瘤内皮细胞中依赖PAR化的坏死性凋亡是破坏肿瘤微环境、逃避免疫监视的重要机制。

图1.PARP1在肿瘤内皮细胞中的激活会增强人类和小鼠卵巢癌及乳腺癌对化疗的耐药性

PARP1在TCs32–34中发挥着自主调控作用。因此，测试了PARP1的非自主贡献。从接受或未接受卡铂和紫杉醇治疗（统称为化疗）的乳腺癌或卵巢癌患者处采集了肿瘤组织。为验证PARP1的表达情况，从乳腺癌和卵巢癌患者中分离出不同细胞类型，并通过定量PCR（qPCR）检测PARP1的表达水平。结果显示，化疗并未改变上皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、T细胞或上皮细胞中PARP1的转录水平（图1）。

图2.基于蛋白质组的鉴定分析表明，MLKL作为坏死性凋亡的关键效应因子，是人类原代内皮细胞中PARP1的靶标

图3.内皮PARP1-MLKL轴通过激活SDF1-CXCR4通路增强肿瘤的化疗耐药性

图4.内皮PARP1通过激活人患者和小鼠模型中的SDF1-CXCR4轴来增强肿瘤的化疗耐药性

图5.PARP1-SDF1轴在肿瘤内皮微环境中抑制人患者和小鼠乳腺癌模型中的抗肿瘤CXCL10⁺巨噬细胞亚群

图6.内皮细胞PARP1的激活会抑制抗肿瘤CXCL10⁺巨噬细胞的生成，从而导致小鼠体内肿瘤对化疗产生耐药性

图7.化疗通过诱导肿瘤内皮细胞发生坏死性凋亡，引发旁分泌抑制作用，从而抑制抗肿瘤CXCL10⁺巨噬细胞和CXCR3⁺CD8⁺T细胞的活性，最终导致对化疗产生耐药性。

图8.在卵巢癌细胞中基因缺失Parp1可有效抑制卵巢肿瘤化疗耐药性的发展

化疗耐药性是癌症治疗面临的主要挑战，包括卵巢癌（OCs）和乳腺癌（BCs）。研究表明，肿瘤细胞（TCs）的基因组变化与癌症化疗耐药性密切相关。肿瘤细胞与成纤维细胞、内皮细胞及免疫细胞等微环境细胞相邻，这些细胞不仅为肿瘤细胞提供结构支持，还调控其特性。研究发现，肿瘤相关成纤维细胞和内皮细胞（ECs）均能影响肿瘤细胞的特性。肿瘤微环境中的免疫细胞在调控肿瘤细胞特性方面发挥着多重作用。研究表明，巨噬细胞通过慢性炎症反应会促进肿瘤发生或进展。而差异活化的巨噬细胞则具有抗肿瘤效应，能够抑制肿瘤生长和转移。免疫疗法（如检查点阻断疗法）可增强T细胞反应以清除肿瘤细胞。然而，各类肿瘤微环境细胞如何协同影响癌症化疗耐药性，这一机制仍有待阐明。因此，亟需整合临床、临床前及多组学研究，以揭示化疗影响下的肿瘤微环境中细胞间的相互作用机制。

在肿瘤细胞中，化疗会引发基因毒性反应，激活聚（ADP-核糖）聚合酶（PARPs），从而启动后续的DNA修复机制。在PARP超家族中，PARP1抑制剂已在卵巢癌和乳腺癌中显示出临床疗效。PARP1蛋白同时包含DNA结合结构域和催化结构域。化疗引发的DNA损伤会促使PARP1催化聚（ADP-核糖）化反应（PARylation），这是一种通过将ADP-核糖聚合物共价连接到蛋白质上的翻译后修饰过程。PARP1对蛋白质的PARylation随后会触发多种下游信号传导，影响细胞行为和功能。虽然PARP1抑制剂主要针对肿瘤细胞中活化的PARP1，但化疗药物也会引发肿瘤微环境细胞的应激反应。因此，抑制化疗耐药的肿瘤细胞可能因异常活化的肿瘤微环境细胞而受阻。然而，化疗对肿瘤微环境细胞中PARP家族的影响仍有待进一步阐明。

化疗药物引发的基因毒性应激可导致多种细胞死亡反应。坏死性凋亡作为一种独特的细胞死亡机制，能够通过调控多种病理生理过程发挥作用。该过程始于由RIPK1和RIPK3组成的坏死小体复合物形成，随后RIPK3激活MLKL作为关键步骤。然而，化疗是否通过刺激坏死小体形成来引发坏死性凋亡，特别是在肿瘤微环境细胞中的作用机制，目前尚未得到充分研究。化疗诱导的基因毒性反应如何通过分子机制传递，进而触发MLKL激活和坏死小体形成，这一过程仍存在诸多未解之谜。

本研究采用多维度研究方法发现，PARP1介导的肿瘤内皮细胞坏死性凋亡会形成具有免疫抑制和促化疗耐药性的肿瘤微环境。我们发现化疗会激活肿瘤内皮细胞中的PARP1，从而诱导产生趋化因子CXCL12/基质衍生因子（SDF1）。这种趋化因子通过旁分泌/血管分泌途径抑制CXCL10-肿瘤相关巨噬细胞（CXCL10-TAMs）与CXCR3⁺CD8⁺T效应细胞之间的独特抗肿瘤相互作用，导致乳腺癌和卵巢癌细胞增殖。从机制上说，肿瘤内皮细胞中MLKL的PAR化修饰是化疗药物激活MLKL的重要环节。化疗过程中，PARP1被激活后会对MLKL进行PAR化修饰，从而促进包含PARP1、RIPK1、RIPK3和MLKL的坏死小体复合物形成。这种依赖PAR化修饰的肿瘤内皮细胞坏死性凋亡会诱导血管分泌因子SDF1，从而抑制CXCL10-TAMs的抗肿瘤功能，最终导致卵巢癌和乳腺癌产生化疗耐药性。

     研究数据表明，在接受化疗药物处理的内皮细胞中，PARP1作为坏死小体的组成成分，能够促进RIPK1/RIPK3对MLKL的磷酸化作用。在这个复合体中，PARP1与RIPK1/RIPK3及MLKL相互结合，这种分子间相互作用增强了它们的活性。此外，这种复合体的形成过程似乎在化疗后于内皮细胞中发生。可以推测，化疗后DNA损伤会激活PARP1，使其对MLKL进行PAR基化修饰，从而促进其与RIPK1/RIPK3的相互作用。这导致坏死小体的形成和MLKL的磷酸化。磷酸化的MLKL随后形成寡聚体并转位至细胞膜，触发坏死性凋亡。这种坏死小体的形成似乎依赖于由化疗等应激源激活的PARP1。事实上，已有研究表明PAR能增强分子间相互作用，这可能解释了PARP1依赖性RIPK1/RIPK3/MLKL复合体的组装机制。未来研究还将探讨PARP1依赖性坏死小体的形成是否存在于肿瘤细胞或其他肿瘤微环境细胞中。PARP1抑制剂阻断肿瘤细胞自主DNA损伤反应的作用机制已得到充分证实。本研究揭示了PARP1在卵巢癌和乳腺癌化疗中具有外源性功能，可作为整合内皮细胞坏死性凋亡与肿瘤免疫抑制的桥梁。在重编程的肿瘤微环境中，发现表达抗肿瘤因子CXCL10的巨噬细胞亚群起着关键作用。通过单细胞RNA测序分析发现，无论是乳腺癌患者还是卵巢癌患者，化疗都会抑制这种CXCL10+抗肿瘤巨噬细胞亚群。共移植实验表明，CXCL10+巨噬细胞与CXCR3+T细胞协同作用，共同抑制卵巢癌或乳腺癌的肿瘤进展。小鼠遗传模型显示，激活内皮细胞PARP1-坏死性凋亡-SDF1轴可通过刺激CXCR4来抑制该巨噬细胞亚群。尽管CXCR4也表达于淋巴细胞等其他免疫细胞，但巨噬细胞CXCR4在调控这种CXCL10依赖性抗肿瘤反应中似乎发挥着更显著的作用。推测来源于内皮细胞的SDF1可能优先激活周围巨噬细胞上的CXCR4受体。事实上，当选择性敲除内皮细胞中的Parp1和下游Sdf1时，CXCL10表达巨噬细胞的数量显著增加，且该细胞群的CXCL10表达水平也相应上调。

本文内容来自期刊Nature Cell Biology | Volume 27 | September 2025 | 1526–1542，以MLKL PARylation in the endothelial niche triggers angiocrine necroptosis to evade cancer immunosurveillance and chemotherapy为题的文章。原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41556-025-01740-8

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