糖尿病慢性创面愈合面临的重要挑战是细胞功能受损导致的延迟愈合阶段，这主要归因于线粒体功能障碍和内质网（ER）过度应激。本研究开发了一种载槲皮素（QCT）的沸石咪唑酸框架材料ZIF-8，将其整合到多酚介导的羧甲基壳聚糖/单宁酸（CT）动态水凝胶中，通过调控亚细胞及细胞功能促进糖尿病创面愈合。ZIF-8赋予水凝胶卓越的抗菌性能。通过缓解线粒体功能障碍和内质网应激，该水凝胶从根本上改善高血糖引发的细胞功能损伤，并具备清除活性氧（ROS）和抗细胞凋亡活性，从而促进细胞增殖、延伸及角质形成细胞分化。此外，QCT@ZIF-8系统中槲皮素和锌离子（Zn²⁺+）的持续释放不仅促进血管内皮细胞迁移，还可缓解肾小管功能障碍。从而实现良好的血管生成效果。这些特性共同为皮肤再生创造了理想环境，并协同加速糖尿病创面愈合进程。因此，研究结果揭示了一种具有多效性的糖尿病创面愈合治疗策略。针对亚细胞及细胞功能层面的潜在设计原则，为其他代谢性疾病和炎症性疾病的治疗开辟了新途径。

图1.QCT@HZ-CT水凝胶制备与应用示意图。(a)QCT@HZ纳米颗粒及QCT@HZ-CT水凝胶的制备流程。(b)QCT@HZ-CT水凝胶的可注射性、组织粘附性及自愈特性示意图，展示内部非共价相互作用机制。(c)该水凝胶通过协同作用，在缓解糖尿病创面愈合过程中发挥多重功效：改善细胞器功能异常、减轻氧化应激、促进血管生成并增强抗感染能力

上图为西西智研制作

图2.贴片表征。(a)ZIF-8、HA修饰ZIF-8（HZ）、QCT负载ZIF-8（QCT@ZIF-8）及QCT负载HZ（QCT@HZ）纳米颗粒的SEM图像。(b)纳米颗粒粒径分析。(c)纳米颗粒Zeta电位。(d)ZIF-8、QCT@ZIF-8及QCT@HZ的XRD谱图。(e)QCT累积释放曲线。(f) SEM图像。(g)倒置瓶凝胶图片。(h)凝胶化时间。(i)粘附强度。(j)压缩模量。(k)拉伸应力。(l)CT、HZ-CT0.3、HZ-CT0.75、HZ-CT1.5、HZ-CT3水凝胶的流变行为。(m)粘附照片。(n)QCT@HZ-CT水凝胶的注射与自愈合过程照片。(o)CMC、TA、冻干CT、HZ-CT及QCT@HZ-CT水凝胶的FT-IR分析。(p)QCT@HZ-CT水凝胶在1%−1000 %应变范围内的应变扫描。(q)QCT@HZ-CT水凝胶在1%和400 %应变下的五次流变循环测试

图3.抗菌性能分析。(a)各组金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的琼脂平板图像。(b)金黄色葡萄球菌生物膜强度的定量分析，(c)大肠杆菌生物膜强度的定量分析。(d)金黄色葡萄球菌和大肠杆菌生物膜活/死荧光染色代表性图像。(e)各组金黄色葡萄球菌活/死细胞比例的定量分析，(f)大肠杆菌活/死细胞比例的定量分析。(g)各组金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的扫描电镜代表性图像。(h)对照组与QCT@HZ-CT组金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的透射电镜代表性图像，红色箭头指示细胞壁与膜结构，黄色箭头指示胞内底物

图4.细胞功能保护、ROS清除及抗凋亡特性。(a)各组HaCaT细胞活死荧光染色代表性图像。(b)CCK8法检测第1、3、5天细胞增殖情况。(c)各组EdU染色代表性图像及(d)定量分析。(e)各组F-肌动蛋白荧光图像。(f)各组HaCaT细胞Loricrin和(g)角蛋白1 mRNA相对表达量（对照组设为1）。(h)各组DCFH阳性细胞数量及(i)流式细胞术分析。(j)CMC溶液、CT、HZ-CT及QCT@HZ-CT水凝胶的DPPH检测。(l)各组Bax和(m) Bcl-2 mRNA相对表达量（对照组设为1）

图5.清除线粒体活性氧（mtROS）、改善线粒体功能及抵抗内质网应激。(a)QCT@HZ-CT水凝胶保护并缓解内质网应激的线粒体功能机制。(b)各组MitoSOX染色的代表性荧光图像、(c)定量分析及(d)流式细胞术检测。(e)各组线粒体膜电位TMRM染色的代表性荧光图像、(f)定量分析及(g)流式细胞术检测。(h)各组内质网应激硫黄素T（ThT）染色的代表性荧光图像。(i)各组ATF4蛋白免疫荧光染色代表性图像。(j)各组ATF4 mRNA相对表达量

图6.促进HUVEC细胞迁移与促血管生成特性。(a)QCT@HZ-CT水凝胶在血管生成中的作用机制。(b)各组HUVEC划痕实验代表性图像，橙色和蓝色圆圈分别表示各组的愈合情况与划痕形成。(c)各组在不同时间点的划痕面积百分比定量分析。(d)HUVEC跨膜实验的代表性图像及(e)对应定量分析。(f)HUVEC管形成实验的代表性图像。(g)连接结构数量的定量分析。(h)各组HUVEC中VEGFα、(i) Ang2、(j) ICAM-1及(k) MMP9的相对mRNA表达量

图7.糖尿病创面体内愈合研究。(a)糖尿病大鼠模型构建及水凝胶治疗示意图。(b)各组在代表性时间点的伤口典型数码照片及激光散斑图像（黑色虚线框内）。(c)闭合伤口面积百分比量化结果，黑色虚线表示50 %愈合率。(d)各组大鼠糖化血清蛋白（GSP）水平。(e)各组血流信号定量分析。(f)H&E染色代表性图像显示皮肤组织整体结构：蓝色虚线框内为创缘新生上皮，红色虚线框内为上皮层，绿色虚线框内为基底上皮层。(g)各组肉芽组织宽度定量分析及(h)新生上皮组织厚度测定。(i)Masson染色代表性图像及(j)胶原沉积定量分析。(k)各组创面皮肤区域bFGF、(l) TGF-β和(m) smad7的相对mRNA表达量

图8.促进血管生成、缓解内质网应激及体内抗炎作用。(a)CD31免疫荧光染色代表性图像（红色为CD31，蓝色为DAPI)。(b)各组血管数量及(c)直径的定量分析。(d)各组创面皮肤组织中VEGF和(e) Ang2的相对mRNA表达量。对照组相对mRNA表达量设为1。(f)各组ATF4蛋白免疫荧光代表性图像。(g)各组创面皮肤组织中ATF4和(h) MMP9的相对mRNA表达量。对照组相对mRNA表达量设为1。(i)各组创面皮肤组织中谷胱甘肽过氧化物酶（Gpx）活性和(j)超氧化物歧化酶（SOD）活性。(k)IL-6和TNF-α免疫荧光代表性图像（红色为IL-6/TNF-α，蓝色为DAPI)。(l)各组创面皮肤组织中TNF-α、(m) IL1β、(n) NLRP3及(o) caspase3的相对mRNA表达量

图9.糖尿病创面愈合促进的基因表达谱与调控机制。(a)全基因组样本主成分分析图；(b)火山图标注上调与下调基因（倍数变化≥2且p < 0.05)；(c)基因本体论（GO）富集分析筛选的前30/15个差异表达条目；(d)基因本体论（GO）富集分析筛选的前10/15个差异表达条目；(e)KEGG通路分析筛选的前10个上调或下调通路；(f)多通路差异表达基因的热图分析；(g)热图分析

图10.QCT@HZ-CT水凝胶在糖尿病创面治疗中的作用机制示意图。(1)该水凝胶凭借其细胞/组织亲和性，有效促进细胞黏附与迁移。(2)通过清除细菌内容物并破坏细菌质膜，显著抑制感染风险。(3) QCT与Zn²⁺协同作用：上调促血管生成因子表达，同时抑制内皮损伤因子活性，从而改善人脐静脉内皮细胞（HUVEC）迁移能力，缓解肾小管功能障碍。(4) QCT逆转细胞器功能异常，减轻炎症反应，发挥抗细胞凋亡作用

该研究开发了一种槲皮素 (QCT) 负载 ZIF-8 纳米颗粒与羧甲基壳聚糖 / 单宁酸水凝胶结合的多功能可注射系统 (QCT@HZ-CT)，通过改善线粒体功能、缓解内质网应激、促进血管生成并抑制细菌感染，协同促进糖尿病创面愈合。HA 修饰增强 ZIF-8 稳定性，实现 QCT 与 Zn²⁺持续释放；TA 提供 ROS 清除与抗炎作用；材料的可注射与自愈合特性适配不规则创面。该设计为糖尿病慢性创面治疗提供了多靶点协同策略。未来可进一步探索亚细胞机制、开发智能响应释放系统、结合成像技术评估疗效，并开展临床试验推动转化应用。

本文内容来自期刊Chemical Engineering Journal 495 (2024) 153425。 以A multifunctional injectable hydrogel for boosted diabetic wound healing assisted by Quercetin-ZIF system为题的文章。原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cej.2024.153425

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