小胶质细胞的吞噬作用是一个高能耗过程，在阿尔茨海默病（AD）中清除神经毒性淀粉样蛋白β（Aβ）起着关键作用。然而，AD患者的小胶质细胞整体代谢功能存在缺陷，从而削弱了其吞噬功能。本研究将现有抗肿瘤药物洛尼达明（LND）与中空介孔普鲁士蓝（HMPB）结合，开发出名为LND@HMPB-T7的“小胶质能量调节剂”，实现安全且协同的Aβ清除。改良后的血脑屏障穿透七肽（T7）可有效将LND@HMPB-T7输送到AD大脑。LND@HMPB-T7中的LND通过刺激小胶质细胞三磷酸腺苷（ATP）的生成，为Aβ吞噬作用提供能量支持。而具有过氧化氢酶和超氧化物歧化酶模拟活性的HMPB能显著缓解与LND相关的线粒体副作用，从而进一步提升ATP生成效率。LND与纳米酶的协同作用在不引发线粒体功能障碍的前提下，实现了高效的小胶质细胞Aβ清除效果。体内实验证实，LND@HMPB-T7可协同促进Aβ吞噬清除、缓解神经炎症并改善阿尔茨海默病小鼠的认知功能。这些发现表明，LND@HMPB-T7作为阿尔茨海默病治疗的再利用药物，展现出巨大的临床应用潜力。

图1.小胶质细胞能量调节剂LND@HMPB-T7联合治疗阿尔茨海默病的示意图。a)LND@HMPB-T7合成示意图。b)通过调控小胶质细胞能量代谢实现AD治疗的LND@HMPB-T7作用机制：该制剂可穿越血脑屏障，通过促进ATP生成增强小胶质细胞Aβ吞噬功能；同时，具有SOD和CAT样活性的HMPB纳米酶可减轻LND引发的线粒体功能障碍，进一步提升ATP产量。综合实验表明，LND@HMPB-T7在协同促进小胶质细胞吞噬功能、缓解神经炎症及改善3xTg-AD小鼠认知功能方面效果显著，且未引发LND常见的线粒体副作用

上图为西西智研制作

图2.LND@HMPB-T7的合成与表征。a) PB、b) HMPB和c) LND@HMPB-T7的TEM图像。d)通过DLS测定的PB、HMPB和HMPB-T7的粒径分布。e)HMPB与经FITC标记T7肽修饰的HMPB（HMPB-T7）的荧光光谱对比。f)HMPB、HMPB-T7和LND@HMPB-T7的TGA曲线。g)PB、HMPB-T7和LND@HMPB-T7的氮气吸附等温线。h)PB、HMPB-T7和LND@HMPB-T7的PXRD图谱。i)LND@HMPB-T7在PBS (10 mM，<pH>7.4）中7天内的粒径稳定性。

图3.LND@HMPB-T7对小胶质细胞体外Aβ吞噬功能的影响。a)经FAM标记的Aβ处理后BV-2细胞的代表性共聚焦显微图像，分别显示存在或不存在(I) PBS、（II）HMPB-T7、（III）LND及（IV）LND@HMPB-T7的实验结果。b)流式细胞术检测结果及c)相应定量分析，显示不同条件下BV-2细胞的Aβ吞噬能力

图4.a-d)LND@HMPB-T7的血脑屏障运输评估。a)体外实验中bEnd.3单层transwell血脑屏障模型的示意图。b)LND@HMPB和LND@HMPB-T7在体外血脑屏障模型中的穿透能力（n=3）。c)静脉注射LND@HMPB或LND@HMPB-T7后3xTg-AD小鼠的活体成像观察。d)给药后LND@HMPB组和LND@HMPB-T7组脑组织的离体荧光成像。e-g)LND@HMPB-T7对小胶质细胞体内Aβ吞噬作用的影响。e)8月龄3xTg-AD小鼠脑内小胶质细胞（Iba1，红色）与Aβ斑块（6E10，绿色）共染色的代表性免疫荧光图像。f）e）图中Aβ周围15 μm范围内小胶质细胞数量的荧光成像定量分析（每组5只小鼠，共15个脑切片）。g)通过流式细胞术检测3xTg-AD小鼠分离的小胶质细胞对甲氧基X04+标记Aβ的吞噬能力。

图5.治疗期间8月龄3xTg-AD小鼠Aβ斑块的减少情况。a)8月龄3xTg-AD小鼠海马体和皮层Aβ免疫荧光染色代表性图像。b，c)a)图中Aβ斑块数量及面积的定量分析（n=15个脑切片，每组5只小鼠）。d，e）通过ELISA法测定的海马体和皮层可溶性Aβ42水平（n=5）与不可溶性Aβ42水平（n=5）的定量分析。

图6.LND@HMPB-T7成功改善了3xTg-AD小鼠模型的行为缺陷。a)水中迷宫测试时间线图。b)训练阶段（第1天至第5天）各组小鼠的逃避潜伏期数据。c)第6天小鼠在目标象限停留时长统计，d)平台跨越次数统计，e)各组游泳速度对比。f)水中迷宫实验中各组小鼠典型游动轨迹示意图。

本文开发了一种小胶质细胞能量调节剂LND@HMPB-T7，用于安全和协同治疗AD。研究发现，HMPB-T7与LND的联合应用能协同增强小胶质细胞对Aβ的吞噬清除功能，同时克服了LND伴随的线粒体副作用。尤其是，LND@HMPB-T7可有效穿越血脑屏障。体外和体内实验均证实，该复合物显著改善小胶质细胞吞噬功能、减少Aβ沉积、缓解神经炎症，并改善3xTg-AD小鼠的认知障碍。此外，血液生化指标和组织学分析表明，LND@HMPB-T7在体内未引发任何毒性反应。这些发现表明，LND@HMPB-T7作为阿尔茨海默病（AD）的再利用治疗药物具有巨大潜力。总体而言，本研究为AD治疗提供了创新性策略。

本文内容来自期刊Angew. Chem. Int. Ed. 2025年发表, 第64卷，以A Self-Reinforced “Microglia Energy Modulator” for Synergistic Amyloid-β Clearance in Alzheimer’s Disease Model为题的文章。原文链接：

doi.org/10.1002/anie.202420547

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