树突状细胞（DCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的特异性激活能够激活先天性和适应性免疫反应，从而逆转肿瘤免疫抑制微环境。本研究中，合成了锰铁氧体纳米杂化物MnFe₅O₈@（M1M-DOX），用于激活DCs和TAMs中的cGAS-STING与NF-κB信号通路的相互作用。作为Fe²⁺/Fe³⁺和Mn²⁺来源的MnFe₅O₈，通过M1巨噬细胞的细胞膜包裹了微量阿霉素（DOX）。Fe²⁺/Fe³⁺与DOX可协同诱导肿瘤性铁死亡，触发免疫原性细胞死亡（ICD）从而暴露肿瘤抗原。Fe²⁺/Fe³⁺和Mn²⁺的释放对DCs的激活及TAMs从M2表型向M1表型的重编程具有内在的双重免疫调节作用。简而言之，Fe²⁺/Fe³⁺通过激活NF-κB信号通路来触发STING信号通路的活化。同时，锰离子（Mn²⁺）通过激活STING通路并以级联反应方式刺激NF-κB，形成双重激活机制。这种cGAS-STING与NF-κB的协同作用不仅显著促进树突状细胞（DC）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的成熟，还能增强T细胞浸润能力，有效抑制原发性肿瘤生长及局部复发。本研究提出了一种纳米合金载药策略，通过递送免疫调节金属离子，激活抗原呈递细胞（APCs）中的多信号通路，为肿瘤免疫治疗开辟了新思路。

图1.MnFe₅O₈@（M1M-DOX）纳米颗粒抑制原发性肿瘤进展和复发的示意图

由西西智研制作

图2.细胞膜包被锰铁氧体纳米颗粒的表征

本研究中使用的MnFe₅O₈纳米颗粒因其能有效释放Fe和Mn离子而作为免疫系统的双重免疫调节剂，因此确定其化学组成至关重要。并且通过一锅合成法获得MnFe5O8纳米颗粒（粒径∼20 nm；zeta电位−17 mV）。XRD和XPS结果显示，氧化铁和氧化锰以四氧化三铁和Mn3O4的形式存在，证实了Fe2+、Fe3+、Mn2+和Mn3+的存在。

图3.. MnFe₅O₈@（M1M-DOX）NPs诱导体外抗肿瘤效应

锰铁五氧化八（@M1MDOX）纳米颗粒的体外抗肿瘤效果。MnFe₅O₈纳米颗粒的细胞膜聚焦表面修饰对其生物医学应用至关重要。本研究设计的巨噬细胞膜包被型锰铁五氧化八（@M1M-DOX）纳米颗粒，既能通过M1M的α4整合素与肿瘤细胞膜上的血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）46−48或CD47/SIRPα轴的相互作用结合肿瘤细胞，从而避免被单核吞噬细胞系统（MPS）清除，又能通过这种结合方式提升药物递送过程的选择性。经DiO（绿色）预染的M1M与Hoechst染色的细胞核（蓝色）及自体荧光DOX（红色）共同存在，表明4T1细胞对MnFe₅O₈（@M1M-DOX）纳米颗粒具有高效摄取能力。

图4.MnFe₅O₈@（M1M-DOX）纳米颗粒通过NF-κB和cGAS-STING信号通路调控TAMs

铁离子能够促进巨噬细胞向促M1分化。在此过程中，由母体M1巨噬细胞分化产生的M1M细胞，应继承巨噬细胞表型中存在的不同功能特性，通过重构由关键信号通路（如NF-κB和cGAS-STING）调控的分化程序。为确定M1细胞身份，通常通过CD86和CD206的表达模式作为肿瘤促进型M2向肿瘤抑制型M1巨噬细胞转换的标志物。

图5.MnFe₅O₈@（M1M-DOX）NPs通过cGAS-STING和NF-κB信号通路之间的串扰促进DC活化

经MnFe₅O₈（M1M-DOX）处理后，源自骨髓来源树突状细胞（BMDCs）的c+MHCII+CD86+树突状细胞数量显著增加。展示了cGAS-STING通路与NF-κB信号通路关键蛋白间的相互作用机制。并且当树突状细胞经含MnFe₅O₈的纳米颗粒处理时，STING和TBK1/NAK的磷酸化水平显著提升，此外，MnFe₅O₈相关纳米颗粒还能上调下游IFN-β的表达水平，这表明Mn²⁺相较于M1M具有更优的树突状细胞激活效果。

图6.Mn Fe₅O₈@（M1M-DOX）NPs抑制原发性肿瘤生长

鉴于MnFe₅O₈@（M1M-DOX）纳米颗粒能显著诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）复极化并激活树突状细胞（DC），进一步在BALB/c小鼠模型中开展动物实验，以评估其抑制原发性肿瘤生长的潜力。该模型基于小鼠4T1细胞构建，具有良好的免疫活性。

图7.MnFe₅O₈@（M1M-DOX）NPs激活T细胞、巨噬细胞和DCs

图8.通过免疫反应抑制肿瘤复发的体内研究

理想的肿瘤免疫疗法应能彻底清除局部肿瘤，同时激活记忆性免疫反应以预防潜在复发。本研究中，MnFe₅O₈@（M1M-DOX）纳米颗粒通过重塑肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、促进树突状细胞成熟及激活T细胞浸润，有效抑制了原发肿瘤的生长。为评估其预防复发的效果，在接种肿瘤细胞的小鼠模型中进行实验：先给予不同治疗方案各三轮给药，随后原发肿瘤体积基本被清除90%。整个体内研究期间持续监测各部位复发肿瘤的生长情况。

       本文成功开发出一种创新的细胞膜伪装型锰铁氧体氧化物免疫调节纳米平台。该核心结构以锰掺杂磁铁矿纳米颗粒（MnFe₅O₈）为原料合成，通过微剂量载药系统装载阿霉素（DOX），并采用M1巨噬细胞来源的细胞膜（M1M）作为保护层。在针对原发性和复发性肿瘤的免疫治疗中，MnFe₅O₈纳米颗粒充当免疫调节程序中的核心枢纽。这些纳米颗粒通过NF-κB通路释放铁离子和锰离子，促使肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）从M2表型向M1表型复极化，并激活STING信号通路促进巨噬细胞成熟。同时，Fe²⁺/Fe³⁺与剂量限制性DOX作为免疫佐剂，可诱导未被清除或未成熟肿瘤细胞发生铁死亡，从而暴露并提供均质化的肿瘤抗原至抗原交叉呈递库。此外，MnFe₅O₈还能通过cGAS-STING通路依赖方式释放Mn²⁺，促进树突状细胞（DC）成熟及抗原交叉呈递，进而触发NF-κB信号通路的激活。此外，M1巨噬细胞通过M1宏胞质体继承了完整的蛋白质谱系特征，其分泌的特异性细胞分子能进一步促进树突状细胞成熟和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的再教育。因此，cGAS-STING信号通路与NF-κB之间的相互作用形成了协同级联反应，有效推动了T细胞的分化与浸润。包括效应T细胞和记忆T细胞在内的多种T细胞亚型被激活，从而抑制肿瘤发生和发展。随着肿瘤死亡率的提升，肿瘤抗原的补充量增加，通过激活NF-κB和cGAS-STING信号通路，反过来诱导更多树突状细胞和巨噬细胞成熟，为肿瘤微环境重塑创造了免疫细胞促进的微环境。

这种基于锰铁氧体双激活NF-κB和cGAS-STING信号通路的免疫调节/铁死亡治疗策略，既满足了纳米疗法的高标准要求，又展现出广阔的应用前景。总体而言，本研究提出了一种精准调控免疫细胞特定信号通路以对抗肿瘤的有效策略。该策略可能具有重要临床价值，为未来治疗提供了新思路。

本文内容来自期刊ACS Appl. Mater. Interfaces .2025年发表，第17卷，13375−13390页，以Augmenting Antitumor Immune Effects through the Coactivation of cGAS-STING and NF-κB Crosstalk in Dendritic Cells and Macrophages by Engineered Manganese Ferrite Nanohybrids为题的文章。原文链接：

https://doi.org/10.1021/acsami.4c18570

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