软骨修复仍是再生医学领域的一大挑战。尽管近年来针对软骨修复生物材料的研究已十分广泛，但修复周期过长、疗效不理想等问题依然存在。类器官作为通过干细胞或祖细胞定向分化构建的微型三维组织结构，能够模拟天然器官的结构与功能。因此，构建软骨类器官（COs）有望成为软骨修复的新策略。本研究采用数字光处理系统，利用DNA-丝素蛋白（DNA-SF）水凝胶缓释系统（DSRGT）与骨髓间充质干细胞（BMSCs）进行三维生物打印，成功构建毫米级脑类器官。通过对不同发育阶段的COs进行表征分析，最终选取具有最佳软骨表型的COs，在大鼠关节软骨缺损模型中开展体内软骨修复实验。通过丙烯酸-聚乙二醇-N-羟基琥珀酰亚胺（AC-PEG-NHS）将促进软骨基质合成的氨基葡萄糖与促进软骨形成分化的TD-198946共价接枝于水凝胶表面，成功开发出DSRGT系统。体外实验显示，培养4周的软骨组织（COs）中SRY-box转录因子9（SOX9）、II型胶原（Col II）和聚集蛋白聚糖（ACAN）的表达量较高，而I型胶原(Col I）和X型胶原(Col X）的表达量较低，这表明4周是透明软骨发育的最佳培养周期。体内实验发现，4周培养的COs中丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路表达上调，使得软骨修复可在8周内完成。转录组分析表明，采用4周培养的COs再生的软骨，其基因表达谱与健康软骨高度相似。

图1.期刊封面图

上图为西西智研制作

图2.DSRGT的合成与表征

图3.DSR、DSRG、DSRT和DSRGT对BMSCs生物相容性及迁移能力的影响

图4.骨髓间充质干细胞（BMSCs）通过DSR、DSRG、DSRT和DSRGT实现软骨分化能力的实验

图5.培养2、4、6周的胶原蛋白组织评估

图6.A) 微生物-细胞共培养示意图。B,C) 金黄色葡萄球菌和口腔链球菌感染组中TGF-𝛽相关基因表达的定量分析。D,F) 巨噬细胞吞噬金黄色葡萄球菌和口腔链球菌的显微照片。E,G) 通过计算每个细胞内的金黄色葡萄球菌和口腔链球菌数量，对巨噬细胞吞噬作用进行定量评估

图7.A) 插植感染模型示意图。B) 不同治疗组中CD11b+Ly6G+标记的中性粒细胞比例的流式细胞术分析。C) 中性粒细胞比例的统计分析。D) 不同治疗组中CD11b+F4/80+标记的巨噬细胞比例的流式细胞术分析。E) 巨噬细胞比例的统计分析

图8.A) 牙周炎小鼠模型示意图。B) 苏木精-伊红（HE）染色显示不同治疗组牙骨质-釉质交界处至牙槽嵴顶（CEJ-ABC）的距离特征。C) HE染色结果中CEJ-ABC距离的定量分析。D) 抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色显示不同治疗组破骨细胞在牙槽骨中的浸润程度。E) TRAP染色结果中破骨细胞浸润程度的定量分析。F,G) 微型计算机断层扫描（micro-CT）成像显示为三维视图和Z-Y轴平面。黄色区域标示CEJ-ABC距离。H) micro-CT检测牙槽骨骨小梁数量（Tb.N）的定量分析。I) micro-CT检测牙槽骨组织体积骨体积（BV/TV）的定量分析

本研究开发了一种由包裹吲哚菁绿（ICG）与雷帕霉素的脂质体构成的纳米颗粒，旨在调节口腔微生物-细胞微环境，实现对生物膜引起的典型疾病的治疗与预防，例如种植体相关感染（金黄色葡萄球菌所致）和牙周炎（口腔链球菌引发）。首先，ICG-雷帕霉素在808纳米激光激发下通过提升活性氧（ROS）与温度水平，发挥光动力与光热机制实现抗菌效应。其次，还发现该复合物通过提高细菌胞内ATP水平来增强细菌运动性，同时抑制细菌黏附与生物膜形成。这种新型抗生物膜机制可解决抗菌治疗后残留活菌增殖形成生物膜导致的疾病复发问题。此外，近红外激光激发后的ICG-雷帕霉素能有效促进M2型巨噬细胞极化并提升TGF-β水平，从而减轻细胞炎症反应、增强巨噬细胞对细菌的吞噬作用。该复合物通过抗菌、抗生物膜和抗炎三重特性实现对微生物-细胞微环境的调控作用。

为验证ICG-雷帕霉素的体内效应，建立了金黄色葡萄球菌感染的种植体小鼠模型。治疗组显示巨噬细胞和中性粒细胞浸润显著减少。在口腔链球菌感染的牙周炎模型中，该复合物显著降低牙槽骨吸收和破骨细胞浸润，有效抑制牙周炎进展。本研究证实ICG-雷帕霉素可通过调控微生物-细胞微环境来治疗和预防生物膜诱发的口腔典型疾病，为未来牙科临床应用提供了重要前景。

本文内容来自期刊Adv. Mater. 2025年, 第37卷, 文章编号为2304982，以Microenvironment-Regulating Drug Delivery Nanoparticles for Treating and Preventing Typical Biofilm-Induced Oral Diseases为题的文章。原文链接：

DOI: 10.1002/adma.202304982

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