淀粉样蛋白沉积与阿尔茨海默病、帕金森病及2型糖尿病等广泛健康问题密切相关。淀粉样纤维虽具有相似的交叉β结构，但由单一蛋白序列形成的纤维却会因时间推移、自组装条件及序列修饰而呈现多样化结构。尽管纤维结构已被视为疾病诊断指标，但为何不同实验条件（尤其是体外环境）会导致结构差异仍是个未解之谜。研究前期发现小分子化合物YX-I-1能抑制胰岛淀粉样多肽（IAPP）的体外沉积——这种肽类激素的淀粉样蛋白沉积与2型糖尿病密切相关。本研究以YX-I-1为先导化合物，通过化学相似性分析和亚结构搜索筛选出具有相似结构的监管批准药物，并系统评估了其中24种潜在配体对IAPP淀粉样蛋白体外组装的影响。并发现，临床应用的2型糖尿病药物卡格列净（商品名：恩维可安）能够显著延缓IAPP淀粉样蛋白的形成动力学进程。这种作用机制与其预期的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2抑制剂）功能无关，可能具有重要的治疗价值。通过结合淀粉样蛋白自组装动力学分析、单体与纤维结合的生物物理特性研究以及组装产物的冷冻电镜观察，证实了YX-I-1和卡格列净能在蛋白聚集早期阶段就对IAPP产生靶向作用，重塑初级成核的能量景观，并深刻改变最终形成的纤维结构。这种早期结合过程对淀粉样蛋白结构产生了持久影响。

图1.期刊封面图

上图为西西智研制作

图2.虚拟筛选技术成功识别出与YX-I-1结构相似的监管批准药物。(a)通过四氢吡喃亚结构（红色高亮）的子结构搜索，鉴定出14种与YX-I-1具有相似性的监管批准化合物，示例结构见下方。(b)采用ROCS（OpenEye Scientific）基于配体的相似性筛选技术，将YX-I-1的两种对映体与FDA批准药物库（赛乐克化学公司，3008种化合物）进行比对，示例比对结果如图所示（青色：对映体1；紫色：对映体2；绿/黄：比对后的化合物）。(c)针对两种方法共同识别的化合物，ROCS筛选技术将YX-I-1的四氢吡喃与命中化合物中的C-或O-葡萄糖基进行比对。(d)综合三种化合物数据集后，最终筛选出29种化合物用于后续研究

图3.卡格列净和多沙唑嗪可抑制IAPP聚集。(a)使用ThT荧光法筛选抑制淀粉样蛋白形成的活性示例。(b)所有筛选化合物中淀粉样蛋白形成半衰期变化倍数的汇总。(c)YX-I-1、卡格列净与多沙唑嗪对IAPP自组装动力学结构及效应的对比分析

图4.YX-I-1、卡格列净和多沙唑嗪是主要靶向初级成核的动力学抑制剂。(a)仅影响初级成核，(b)仅影响次级成核，以及(c)仅影响延伸过程

图5.通过T1ρ核磁共振（NMR）和表面等离子体共振（SPR）实验鉴定与IAPP单体结合的小分子。（a−f）不同化合物（左）与IAPP单体的结合测定结果，分别通过T1ρ核磁共振（中）和表面等离子体共振（右）进行。每个T1ρ核磁共振谱图代表在25 mM磷酸钠缓冲液（<pH>6.8）中，存在或不存在20 μM IAPP时的100 μM小分子情况

图6.使用WaterLOGSY核磁共振技术对小分子与IAPP单体结合的特性进行表征。（a−e）展示了卡格列净、YX-I-1、多沙唑嗪、达格列净及对乙酰氨基酚（阴性对照）在存在或不存在IAPP时的WaterLOGSY核磁共振谱示例。

图7.卡格列净可与IAPP淀粉样纤维发生相互作用。（a、b）通过团聚实验定量检测化合物在不同条件下的可溶性残留量：(a)IAPP自组装体系中孵育24小时后的结果，(b)加入预形成IAPP纤维后30分钟的实验数据。(c)纤维组装过程中卡格列净与IAPP结合的微流控Capflex分析。彩色曲线为不同浓度（0/20/30/40/60/100 μM）卡格列净与10 μM IAPP共孵育24小时后的Capflex荧光图，(d)纤维组装后添加卡格列净的Capflex分析。(e)多沙唑嗪与10 μM IAPP在纤维组装过程中孵育24小时后的Capflex分析结果

图8.冷冻电镜观察显示，YX-I-1和卡格列净能够改变IAPP自组装反应形成的淀粉样蛋白形态，而多沙唑嗪则无此作用。(a)代表性冷冻电镜显微照片展示了在不同化合物存在下经过两周的IAPP自组装反应：未添加化合物、多沙唑嗪、YX-I-1或卡格列净。(b)经过处理所有纤维段后，四种实验条件下获得的30组最常见二维类平均图像显示：多沙唑嗪培养的纤维形态与对照组相似，而YX-I-1和卡格列净培养的纤维则呈现明显差异。(c)图表汇总了每个样本两次重复反应中∼100根纤维的冷冻电镜显微图像直接测量的纤维交叉距离

图9.与对照组及多沙唑嗪处理的纤维相比，使用YX-I-1培养的IAPP纤维由不同亚基折叠结构组成。通过螺旋加工纤维段后识别出的纤维多态性/结构包括：(a)仅含IAPP的对照组、(b) IAPP +多沙唑嗪组、(c) IAPP + YX-I-1冷冻电镜数据集。(d)柱状图直观呈现了各纤维多态体群体中IAPP亚基折叠的分布情况（不含未解析的纤维片段）

本文聚焦于 2 型糖尿病药物卡格列净（Canagliflozin）对淀粉样蛋白形成及多态性的动力学调控作用。研究利用先进的实验技术，深入探究了卡格列净与淀粉样蛋白相互作用机制。结果表明，卡格列净通过特异性结合淀粉样蛋白，显著影响其自组装动力学过程，改变了淀粉样蛋白聚集体的形态与结构多态性。这一发现不仅为理解 2 型糖尿病发病机制中淀粉样蛋白的作用提供了新视角，还揭示了卡格列净除降糖外，在调控淀粉样蛋白相关病理过程中的潜在功效，为开发新型治疗策略提供了理论依据，凸显了该药物在糖尿病及相关并发症治疗方面的多效性。

尽管本研究取得重要进展，但仍有诸多问题待解。未来研究可进一步探索卡格列净影响淀粉样蛋白形成的详细分子机制，借助高分辨率结构解析技术，明确药物与蛋白结合位点及作用模式。同时，应开展体内实验，验证其在动物模型中的疗效与安全性，评估长期使用对生理功能的影响。此外，探究卡格列净与其他药物联合使用时对淀粉样蛋白形成的协同作用，为临床联合用药提供科学依据。这些研究将有助于深入理解卡格列净的多效性，推动其在糖尿病及相关疾病治疗中的优化应用，为患者带来更多福祉。

本文内容来自期刊JACS（J. Am. Chem. Soc.） 2025年发表, 第147卷, 11859−11878页 ，以Kinetic Steering of Amyloid Formation and Polymorphism byCanagliflozin, a Type‑2 Diabetes Drug为题的文章。原文链接：

https://doi.org/10.1021/jacs.4c16743

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